Descoberta da estrutura 3D de enzima abre caminho ao desenvolvimento de fármacos mais estáveis

No processo de descoberta e desenvolvimento de novos fármacos, o conhecimento da forma pela qual os fármacos são degradados no organismo é crucial, para que seja possível garantir a atuação plena do fármaco no combate à infeção, inflamação ou doenças. O chamado metabolismo de fármacos é mediado por enzimas, e ocorre maioritariamente no fígado. No final de agosto, uma equipa de investigadores do UCIBIO@REQUIMTE, da Universidade Nova de Lisboa, publicou a primeira estrutura 3D da enzima humana aldeído oxidase (AOX), conhecida por desempenhar um papel importante no processamento de fármacos e xenobióticos (substâncias químicas presentes num organismo que não são produzidas naturalmente pelo organismo). 

Este estudo, financiado pela FCT e publicado na revista Nature Chemical Biology, fornece informação muito detalhada sobre a estrutura da enzima – a uma resolução de dez milionésimos de um milímetro. Este detalhe permitiu tirar conclusões sobre a forma como a enzima processa (metaboliza) os fármacos, no seu local ativo, e ainda, surpreendentemente, revelou um local inibitório na enzima, que pode ser explorado para retardar, ou até bloquear, a degradação prematura de fármacos e assim aumentar a sua eficácia. É o que realça Teresa Santos-Silva, membro da equipa e uma Investigadora FCT, “Os principais resultados descritos permitirão, num futuro próximo, desenvolver novos inibidores e desenhar fármacos resistentes ao metabolismo pela AOX.” 

Os resultados do grupo liderado por Maria João Romão, também diretora do UCIBIO@REQUIMTE, permitem aplicar estudos in silico para prever a capacidade da enzima metabolizar novos fármacos, antes de estes serem testados em ensaios clínicos. Esta possibilidade aumenta significativamente a taxa de sucesso dos ensaios clínicos. 

Devido ao tamanho da enzima aldeído oxidase – é constituída por mais de 1330 aminoácidos (as unidades que constituem as proteínas) – a equipa recorreu à técnica de difração de raios-X de cristais da enzima para determinar a sua estrutura molecular. Este é o mesmo método, na essência, que permitiu desvendar a estrutura do ADN, nos anos 50. No caso da AOX, foi preciso analisar mais de 800 cristais, depois de ultrapassada a barreira de os produzir em quantidade e pureza suficiente para serem analisados por difração de raios-X. 

Este trabalho foi financiado maioritariamente pela FCT, através de bolsas e financiamento de projetos de investigação. O UCIBIO@REQUIMTE conta com financiamento FCT, sendo um dos 11 centros classificados como Excepcional na última avaliação de Unidades de I&D realizada pela FCT.

(Créditos imagens: Laboratório de Cristalografia Macromolecular, UCBIO@REQUIMTE, Universidade Nova de Lisboa)