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Equipa liderada por um Investigador FCT consegue aumentar a eficácia de fármaco para a fibrose quística

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Uma equipa de investigadores, liderada pelo Investigador FCT Paulo Matos, identificou uma forma de aumentar até sete vezes a eficácia de um fármaco para a fibrose quística. Ao estudar o mecanismo de atuação do fármaco Lumacaftor (prestes a ser comercializado) dentro das células afetadas pela proteína mutante que causa a fibrose quística, os investigadores identificaram alvos específicos para tratamentos desta doença debilitante. Os seus resultados foram publicados na prestigiada revista Science Signaling, merecendo chamada de capa. 

A fibrose quística é uma doença do muco e glândulas sudoríparas, afetando sobretudo a função pulmonar, do pâncreas, do fígado, dos intestinos, os sinus e dos órgãos sexuais. É uma doença hereditária, causada por uma mutação na proteína conhecida, em inglês, por CF transmembrane conductance regulator (CFTR). A CFTR é um canal de iões cloreto; quando produzida pela célula, é inserida na sua membrana, permitindo o influxo de iões cloreto, o que assegura funções celulares essenciais. Foram já identificadas cerca de 2.000 mutações na proteína CFTR, das quais resulta uma proteína defeituosa ou não-funcional. Embora a proteína CFTR com a mutação mais frequente (presente em mais de 80% dos doentes) ainda retenha alguma função, as células reconhecem-na como defeituosa e degradam-na antes de ser inserida na membrana. 

Ao longo dos anos, investigadores de todo o mundo têm identificado fármacos que agem como “pau de cabeleira” das proteínas CFTR mutantes: acompanham as proteínas na célula, assegurando a sua inserção na membrana celular. Um dos fármacos mais promissores é o VX-809 (conhecido como Lumacaftor). Porém, Paulo Matos assinala uma dificuldade, “Nós e outros grupos mostrámos já que este efeito de “pau de cabeleira” poderá não ser suficiente para assegurar a presença e função da proteína mutante na membrana, uma vez que esta parece ser removida da membrana por um outro mecanismo de controlo celular.”

Através de uma série de experiências minuciosas, em células humanas do revestimento pulmonar, Paulo Matos e a sua equipa conseguiram não só ultrapassar este mecanismo de controlo – retendo a função da CFTR mutante – como também, neste estudo, descrever detalhadamente o mecanismo molecular subjacente ao efeito do fármaco. Paulo matos mostra-se confiante, “Agora que conhecemos os intervenientes molecular no processo, torna-se mais fácil identificar alvos para seletivamente melhorar a eficácia do fármaco.” E realça, “O mecanismo que descrevemos neste estudo existe noutras células também (por exemplo, em certas células cancerosas), o que significa que compreendê-lo poderá facilitar a compreensão dos mecanismos subjacentes a outras doenças, e revelar um conjunto de novos alvos para o desenho racional de fármacos.”

Cláudia Loureiro (primeira autora do estudo) e Paulo Matos (Investigador FCT 2012 na Unidade de I&D BioISI – Biosystems & Integrative Sciences Institute da Universidade de Lisboa)

Este trabalho foi realizado por investigadores do Instituto Nacional de Saúde, Dr. Ricardo Jorge e da Unidade de I&D BioISI – Biosystems & Integrative Sciences Institute da Universidade de Lisboa, financiada pela FCT. Contou com financiamento da FCT (bolsas de Doutoramento, bolsa de pós-doutoramento, Investigador FCT e projetos de I&D), e ainda da Gilead Genése, Portugal e do Instituto Nacional de Saúde, Dr. Ricardo Jorge.